DeMille sinh ra tại Ashfield, Massachusetts khi cha mẹ ông đi nghỉ dưỡng ở đây. Ông lớn lên tại Washington, Bắc Carolina. Cha ông, Henry Churchill DeMille (1853–1893), một người Bắc Carolina, là nhà viết kịch và ngâm thơ trong Nhà thờ Tân giáo. Mẹ ông, Matilda Beatrice (Samuel) DeMille (1853–1923), sinh ra tại Anh trong một gia đình Do Thái nhưng cải giáo theo chồng. Ông có một anh trai William, và chị gái Agnes nhưng chết non. Năm 15 tuổi, DeMille nhập học tại Trường Quân sự Pennsylvania ở Chester, Pennsylvania. Sau khi ông Henry DeMille mất năm 40 tuổi, bà DeMille mở một trường nữ thục danh tiếng ở New Jersey.